Cozaar 73

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Cozaar Losartan è un farmaco usato per trattare la pressione alta (ipertensione) e è stato esaminato per insufficienza cardiaca congestizia e nefropatia diabetica. E 'commercializzato come Cozaar da Merck Sharp & Dohme e come Hyzaar in combinazione con il diuretico idroclorotiazide tiazidico (HCT). Di Più. Losartan è stato il primo membro della classe di recente introduzione di antagonisti recettoriali dell'angiotensina II. Blocca l'azione del peptide ormone angiotensina sui suoi recettori, diminuendo il tono vascolare arteriosa e la produzione di aldosterone. Indicazioni: Ipertensione essenziale ipertensione con ipertrofia ventricolare sinistra per ridurre il rischio di malattie cardiovascolari morbilità e mortalità diabete mellito di tipo 2 con proteinuria per rallentare la progressione della malattia renale A causa di provata efficacia e ridurre i costi, la prima scelta del farmaco per l'ipertensione essenziale è un tiazidico o beta-bloccante. L'uso primario di losartan è per comprovata la prevenzione dell'ictus. Uno studio clinico chiamato vita ha dimostrato che il losartan funziona significativamente migliore rispetto atenololo nella prevenzione dell'ictus (PMID 11.937.178). Effetti collaterali Gli effetti collaterali di Losartan includono: Overdose Un sovradosaggio di losartan si tradurrà in ipotensione e tachicardia. Disponibilità Nella maggior parte dei paesi, questo farmaco è disponibile solo su prescrizione medica. Hyzaar Da Business Wire, 10/21/05 WHITEHOUSE STATION, NJ - Merck Co. Inc. ha annunciato oggi la disponibilità di Hyzaar (R) 100-12,5 mg (losartan potassio / compresse idroclorotiazide), un nuovo tablet che unisce il volta - efficacia giornaliera di 100 mg COZAAR (R) (compresse di losartan potassio) con un diuretico a basso dosaggio per fornire una maggiore comodità e migliorare le opzioni titolazione all'interno della famiglia losartan. Hyzaar 100-12,5 mg contiene 100 mg di losartan e 12,5 mg di idroclorotiazide (HCTZ). L'aggiunta di Hyzaar 100-12,5 mg alla famiglia losartan di farmaci offre una nuova, comoda fase di titolazione per i medici trattamento dell'ipertensione nei pazienti la cui pressione arteriosa non è adeguatamente controllata da COZAAR 100 mg. Hyzaar 100-12,5 mg, ora disponibile in farmacia, è disponibile solo da prescrizione e ha un prezzo uguale a COZAAR 100 mg. Hyzaar è indicato anche per ridurre il rischio di ictus nei pazienti con ipertensione e ipertrofia ventricolare sinistra (ventricolare sinistra ipertrofia) Nell'aprile 2005, la FDA ha approvato Hyzaar per ridurre il rischio di ictus in base al punto di riferimento LIFE (Losartan Intervention per Endpoint Reduction in Hypertension) studio . Hyzaar e COZAAR sono gli unici antagonisti dell'angiotensina II (ARB) indicato per ridurre il rischio di ictus nei pazienti con ipertensione e ipertrofia ventricolare sinistra. Ci sono prove che questo beneficio non si applica ai pazienti di razza nera. Nello studio VITA, 4.605 pazienti sono stati randomizzati a ricevere una volta al giorno losartan 50 mg e 4.588 pazienti a ricevere una volta al giorno atenololo 50 mg. Se non è stata raggiunta la pressione sanguigna obiettivo (140/90 mmHg), idroclorotiazide (12,5 mg) è stato aggiunto prima e, se necessario, la dose di losartan o atenololo è stata poi aumentata a 100 mg una volta al giorno. Se necessario, altri trattamenti antipertensivi (ad esempio aumento della dose della terapia con idroclorotiazide a 25 mg o l'aggiunta di altri terapia diuretica, calcio-antagonisti, alfa-bloccanti o agenti ad azione centrale, ma non ACE-inibitori, antagonisti dell'angiotensina II o beta-bloccanti) sono stati aggiunto al regime di trattamento per raggiungere la pressione sanguigna obiettivo. I pazienti nello studio VITA sono stati seguiti per una media di 4,8 anni. I risultati hanno mostrato che nei pazienti trattati con losartan, il rischio di prima occorrenza di morte cardiovascolare, ictus non fatale o infarto del miocardio non fatale (endpoint primario) è stato ridotto di un aumento statisticamente significativo del 13 per cento (p 0,021) rispetto ai pazienti trattati con atenololo, nonostante simile riduzioni della pressione arteriosa in entrambi i bracci di trattamento. Questa differenza è principalmente il risultato di un effetto sulla ictus fatale e non fatale, in cui il trattamento con un regime basato sulla losartan (COZAAR) ha ridotto significativamente il rischio di ictus (fatale e non fatale) del 25 per cento nei pazienti con ipertensione e ipertrofia ventricolare sinistra rispetto al trattamento con un regime basato sulla atenololo beta-bloccanti (p0.001). C'erano 232 ictus fatali e non fatali nel gruppo trattato con losartan, e 309 nel gruppo atenololo. Altri risultati dello studio LIFE ha mostrato alcuna differenza significativa tra i gruppi di trattamento del rischio di infarto o morte cardiovascolare. riduzione della pressione sanguigna misurata a valle era simile per entrambi i gruppi di trattamento. Alla fine dello studio o l'ultima visita prima di un endpoint primario, la pressione arteriosa media erano 144,1 / 81,3 mmHg per il gruppo losartan-based e 145,4 / 80,9 mmHg per il gruppo atenololo-based. La differenza di pressione sanguigna sistolica di 1,3 mmHg era significativo (p0.001), mentre la differenza di 0,4 mmHg della pressione diastolica non era significativo (p0.098). L'etichetta per Hyzaar afferma, inoltre, che, nel processo VITA, pazienti di razza nera con ipertensione e ipertrofia ventricolare sinistra prendendo atenololo avevano un minor rischio di ictus rispetto a quelli che assumevano COZAAR. Data la difficoltà di interpretare differenze sottoinsieme di ampi studi, non può essere noto se la differenza osservata è il risultato del caso. Tuttavia, lo studio VITA non fornisce la prova che i benefici di COZAAR sulla riduzione del rischio di eventi cardiovascolari nei pazienti ipertesi con ipertrofia ventricolare sinistra applicano ai pazienti di colore. Nei pazienti con ipertensione, la dose iniziale abituale è di 50 mg una volta al giorno. La dose massima giornaliera è di 100 mg. Se l'effetto antipertensivo misurata a valle utilizzando il dosaggio una volta al giorno è inadeguata, un regime di due volte al giorno alla stessa dose totale giornaliera o un aumento della dose può dare una risposta più soddisfacente. Nei pazienti che sono volume-impoverito, ipotensione sintomatica può verificarsi dopo l'inizio della terapia con COZAAR. Questa condizione deve essere corretta prima della somministrazione di COZAAR, o di un dosaggio di 25 mg COZAAR dovrebbe essere usato. Nei pazienti con una storia di insufficienza epatica, deve essere utilizzata una dose iniziale di 25 mg COZAAR. Un paziente la cui pressione arteriosa non è adeguatamente controllata con losartan 100 mg può essere commutato Hyzaar 100-12,5 mg una volta al giorno. Se la pressione arteriosa rimane non controllata dopo circa tre settimane di terapia, la dose può essere aumentata a Hyzaar 100-25 mg (losartan 100 mg / idroclorotiazide 25 mg) una volta al giorno. La dose massima è di una compressa di Hyzaar 100-25 mg una volta al giorno. Nei pazienti ipertesi con ipertrofia ventricolare sinistra, il trattamento deve essere iniziato con 50 mg una volta al giorno. Idroclorotiazide 12,5 mg dovrebbero essere aggiunti o Hyzaar 50-12.5 mg sostituiti se la riduzione della pressione arteriosa è inadeguata. Se è necessaria ulteriore riduzione della pressione arteriosa, COZAAR 100 mg e idroclorotiazide 12,5 mg o Hyzaar 100-12,5 mg possono essere sostituiti seguita da COZAAR 100 mg e idroclorotiazide 25 mg o Hyzaar 100-25 mg. Ulteriori indicazioni per Hyzaar è l'unico prodotto antiipertensivo combinazione che è indicato per l'uso iniziale in pazienti con ipertensione grave appropriate. Hyzaar non è indicato per la terapia iniziale dell'ipertensione, tranne quando l'ipertensione è abbastanza grave che il valore di ottenere il controllo rapido della pressione arteriosa supera il rischio di iniziare la terapia di combinazione in questi pazienti. Questa indicazione unico si basa su un periodo di sei settimane in doppio cieco, randomizzato per determinare l'efficacia e la sicurezza di Hyzaar contro. monoterapia losartan in 585 pazienti come terapia iniziale per l'ipertensione grave (definita come una SiDBP 110mmHg media ha confermato in due diverse occasioni fuori tutta la terapia antipertensiva). L'endpoint primario dello studio è stato un confronto a quattro settimane di pazienti che hanno raggiunto obiettivo della pressione arteriosa diastolica (DBP attraverso seduto 90 mmHg) su Hyzaar 50 -12.5 mg rispetto ai pazienti su 50 mg titolato a 100 mg se necessario per raggiungere l'obiettivo della pressione arteriosa diastolica . L'endpoint secondario era un confronto a sei settimane di pazienti che hanno raggiunto obiettivo pressione diastolica su Hyzaar 50-12.5 mg titolato come necessario per Hyzaar 100-25 rispetto ai pazienti su 50 mg titolato a 100 mg e poi a 150 mg. A quattro settimane, Hyzaar ridotto DPB da una media di 13,6 e SBP da una media di 18,0 rispetto a riduzioni medie di 10,5 mmHg (DBP) e 12.4 (SBP) per coloro che prendono COZAAR. A sei settimane, ha ridotto Hyzaar DBP da una media di 17,8 mmHg e SBP da una media di 25,1 rispetto a riduzioni medie di 11,9 mmHg (DBP) e 14.1 (SBP) per coloro che prendono COZAAR. La compressa mg dosaggio Hyzaar 100-12,5 non è indicato per la terapia nei pazienti appropriati con ipertensione grave. La dose iniziale di Hyzaar per il trattamento iniziale dell'ipertensione severa è di una compressa di Hyzaar 50-12,5 mg una volta al giorno. Per i pazienti che non rispondono adeguatamente alle Hyzaar 50-12,5 mg dopo due-quattro settimane di terapia, il dosaggio può essere aumentato ad una compressa di Hyzaar 100-25 mg una volta al giorno. Nello studio clinico sostenere l'indicazione terapia iniziale, il profilo degli effetti collaterali complessiva per i pazienti con ipertensione grave trattati con Hyzaar come terapia iniziale era simile al profilo di effetti collaterali in pazienti con grave ipertensione trattata con COZAAR come terapia iniziale. Durante il periodo di studio ci sono stati segnalati casi di sincope in entrambi i gruppi di trattamento. Ci sono stati due casi (0,6 per cento) e nessun caso di ipotensione riportati nei gruppi trattati rispettivamente con Hyzaar e COZAAR,. Ci sono stati tre casi (0,8 per cento) e due casi (1,2 per cento) di aumento della creatinina sierica (0,5 mg / dL) nei gruppi trattati rispettivamente con Hyzaar e COZAAR,. Selected importanti informazioni su Hyzaar e COZAAR Quando usato in gravidanza durante il secondo o terzo trimestre, i farmaci che agiscono direttamente sul sistema renina-angiotensina possono causare danni e anche la morte del feto in via di sviluppo. Quando viene rilevata la gravidanza, COZAAR e Hyzaar deve essere interrotta al più presto possibile. COZAAR e Hyzaar sono controindicati nei pazienti che sono ipersensibili a qualsiasi componente di questi prodotti. A causa della presenza di idroclorotiazide, Hyzaar è anche controindicato nei pazienti con anuria (assenza di formazione di urine) o ipersensibilità ad altri farmaci sulfamidico-derivati. Hyzaar non è raccomandato per i pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina 30 ml / min). Hyzaar non è raccomandato per la titolazione per i pazienti con insufficienza epatica in quanto il 25 mg dose iniziale appropriata di COZAAR non può essere dato. Nei pazienti che sono volume-esaurito (ad esempio, quelli trattati con diuretici), ipotensione sintomatica può verificarsi dopo l'inizio della terapia con Hyzaar. Questa condizione deve essere corretta prima della somministrazione di Hyzaar. Tutti i pazienti trattati con tiazidici devono essere osservati per segni clinici di squilibrio idrico o elettrolitico, comprese ipokaliemia. Nei pazienti che sono volume-impoverito, ipotensione sintomatica può verificarsi dopo l'inizio della terapia con COZAAR. Questa condizione deve essere corretta prima della somministrazione di COZAAR, o di un dosaggio di 25 mg COZAAR dovrebbe essere usato. Come con altri farmaci che bloccano l'angiotensina II oi suoi effetti, l'uso concomitante di diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio, o sostituti del sale contenenti potassio possono portare ad aumenti del potassio sierico. In altri studi clinici con losartan per l'ipertensione, gli eventi avversi più comuni con una maggiore incidenza o uguale al due per cento dei pazienti trattati con losartan (n1,075) e si verificano più comunemente rispetto al placebo (N334) incluso infezione del tratto respiratorio superiore (8 per cento per losartan vs 7 per cento per il placebo), vertigini (3 per cento per losartan vs 2 per cento per il placebo), congestione nasale (2 per cento per i vs losartan 1 per cento per il placebo), e mal di schiena (2 per cento per losartan vs 1 per cento per il placebo). In altri studi clinici con potassio-idroclorotiazide i più comuni eventi avversi che si verificano losartan con varie dosi di losartan potassio-idroclorotiazide (n858) ad un tasso di uno per cento o più rispetto al placebo (N173) sono stati infezione del tratto respiratorio superiore (6 per cento contro il 5 per cento ), vertigini (6 per cento rispetto al 3 per cento), mal di schiena (2 per cento contro l'1 per cento), palpitazioni (1 per cento vs 0 per cento) e rash (1 per cento vs 0 per cento). In altri studi clinici con losartan potassio-idroclorotiazide, tra cui lo studio VITA, gli eventi avversi si sono verificati a circa le stesse tariffe in uomini e donne. Gli eventi avversi sono stati un po 'più frequente negli anziani rispetto ai pazienti non anziani e un po' più frequente nei neri rispetto ai non-neri sia per il gruppo di controllo losartan-idroclorotiazide e. Merck Co. Inc. è una società di ricerca farmaceutica a livello mondiale dedicata a mettere i pazienti prima. Fondata nel 1891, Merck scopre, sviluppa, produce e commercializza vaccini e farmaci in più di 20 categorie terapeutiche. La società dedica grandi sforzi per accrescere l'accesso ai farmaci attraverso programmi di vasta portata che non solo donare Merck medicinali, ma fornire loro aiuto alle persone che ne hanno bisogno. Merck pubblica informazioni sanitarie imparziali quale servizio senza fini di lucro. Per ulteriori informazioni, visitare il sito www. merck. com. Merck dichiarazioni previsionali Il presente comunicato stampa contiene come tale termine viene definito nel Private Securities Litigation Reform Act del 1995. Tali dichiarazioni comportano rischi e incertezze che potrebbero causare risultati differiscano sostanzialmente da quelli enunciati nelle dichiarazioni. Le dichiarazioni previsionali possono includere dichiarazioni relative allo sviluppo del prodotto, il potenziale del prodotto o la performance finanziaria. Nessuna dichiarazione lungimirante può essere garantita ed i risultati effettivi potrebbero differire in modo sostanziale da quelli previsti. Merck non si assume alcun obbligo di aggiornare pubblicamente qualsiasi dichiarazione prospettica, sia come risultato di nuove informazioni, eventi futuri o altro. Le dichiarazioni previsionali contenute nel presente comunicato stampa dovrebbero essere valutate insieme alle molteplici incertezze che possono influenzare le attività Mercks, in particolare quelle menzionate nelle dichiarazioni cautelative al punto 1 di Mercks modulo 10-K per l'anno conclusosi il 31 dicembre 2004 e nella sua periodica relazioni su Form 10-Q, Form 8-K, che la società ha incorporato come riferimento. Cozaar (R) e Hyzaar (R) sono marchi registrati di E. I. registrato du Pont de Nemours Co. Inc. Wilmington, Del. informazioni di prescrizione USA completo per Hyzaar è collegato. Hyzaar (R) 50-12,5 (Losartan potassio-idroclorotiazide compresse) Hyzaar (R) 100-12,5 (Losartan potassio-idroclorotiazide compresse) Hyzaar (R) 100-25 (Losartan potassio-idroclorotiazide compresse) l'uso in gravidanza Quando usato in gravidanza durante il secondo e terzo trimestre, i farmaci che agiscono direttamente sul sistema renina-angiotensina possono causare danni e anche la morte del feto in via di sviluppo. Quando viene accertata una gravidanza, Hyzaar deve essere interrotto il più presto possibile. Vedi AVVERTENZE, fetale / neonatale morbilità e mortalità. Hyzaar 50-12,5 (losartan potassio-idroclorotiazide), Hyzaar 100-12,5 (losartan potassio-idroclorotiazide) e Hyzaar 100-25 (losartan potassio-idroclorotiazide), combinare un recettore II (tipo AT1) dell'angiotensina e un diuretico, l'idroclorotiazide. Losartan potassio, una molecola non-peptide, è chimicamente descritto come 2-butil-4-cloro-1- (p - (o-1H-tetrazolo-5-ylphenyl) benzil) imidazolo-5-metanolo sale monopotassico. La sua formula empirica è C22H22ClKN6O, e la sua formula strutturale è: potassio Losartan è un bianco a polvere cristallina a flusso libero di colore biancastro con un peso molecolare di 461,01. È facilmente solubile in acqua, solubile in alcool, e leggermente solubile in solventi organici comuni quali acetonitrile e metil etil chetone. Ossidazione del gruppo 5-idrossimetil sui risultati dell'anello imidazolico nel metabolita attivo di losartan. Idroclorotiazide è 6-cloro-3,4-diidro-2H-1,2,4-benzotiadiazina-7-solfonammide 1,1-diossido. La sua formula empirica è C7H8ClN3O4S2 e la sua formula strutturale è: marchio registrato di E. I. du Pont de Nemours and Company, Wilmington, Delaware, Stati Uniti d'America Copyright (c) 1995 2004 MERCK CO. Inc. Whitehouse Station, NJ, USA Tutti i diritti riservati Idroclorotiazide è un bianco, o quasi bianco, polvere cristallina con un peso molecolare di 297,74 , che è poco solubile in acqua, ma solubile in soluzione di idrossido di sodio. Hyzaar è disponibile per la somministrazione orale in tre combinazioni tablet di losartan e idroclorotiazide. Hyzaar 50-12,5 contiene 50 mg di losartan potassico e 12,5 mg di idroclorotiazide. Hyzaar 100-12,5 contiene 100 mg di losartan potassico e 12,5 mg di idroclorotiazide. Hyzaar 100-25 contiene 100 mg di losartan potassico e 25 mg di idroclorotiazide. ingredienti inattivi sono cellulosa microcristallina, lattosio idrato, amido pregelatinizzato, stearato di magnesio, idrossipropilcellulosa, idrossipropilmetilcellulosa, e biossido di titanio. Hyzaar 50-12,5 e Hyzaar 100-25 contengono anche DC giallo lacca di alluminio No. 10. Hyzaar 100-12,5 può anche contenere cera carnauba. Hyzaar 50-12,5 contiene 4.24 mg (0.108 mEq) di potassio, Hyzaar 100-12,5 contiene 8.48 mg (0.216 mEq) di potassio, e Hyzaar 100-25 contiene 8.48 mg (0.216 mEq) di potassio. Meccanismo d'azione angiotensina II (formato da angiotensina I in una reazione catalizzata da enzima di conversione dell'angiotensina (ACE, chininasi II)), è un potente vasocostrittore, il principale ormone vasoattivo del sistema renina-angiotensina ed è un componente importante nella fisiopatologia dell'ipertensione . Inoltre stimola la secrezione di aldosterone dalla corteccia surrenale. Losartan e il suo principale metabolita attivo bloccare gli effetti vasocostrittore e aldosterone secrezione di angiotensina II selettivamente bloccando il legame dell'angiotensina II al recettore AT1 presente in molti tessuti, (muscolo esempio liscia vascolare, ghiandola surrenale). Vi è anche un recettore AT2 presente in molti tessuti, ma non è noto per essere associato con l'omeostasi cardiovascolare. Sia losartan e il suo principale metabolita attivo non presentano alcuna attività agonista parziale a livello del recettore AT1 e hanno molto maggiore affinità (circa 1000 volte) per il recettore AT1 rispetto al recettore AT2. Studi in vitro indicano che il legame losartan è reversibile, inibitore competitivo del recettore AT1. Il metabolita attivo è da 10 a 40 volte più potente in peso di losartan e sembra essere un inibitore reversibile non competitivo del recettore AT1. Né il losartan né il suo metabolita attivo inibisce l'ACE (chininasi II, l'enzima che converte l'angiotensina I in angiotensina II e degrada la bradichinina) né si lega o non blocca altri recettori ormonali o canali ionici noti per essere importante nella regolazione cardiovascolare. L'idroclorotiazide è un diuretico tiazidico. I tiazidici influenzano i meccanismi tubulari renali di elettroliti riassorbimento, aumentando direttamente l'escrezione di sodio e cloruro in quantità approssimativamente equivalenti. Indirettamente, l'azione diuretica di idroclorotiazide riduce il volume plasmatico, con un conseguente aumento dell'attività della renina plasmatica, aumenti la secrezione di aldosterone, aumento di perdita di potassio urinario, e diminuisce in potassio sierico. Il legame renina-aldosterone è mediato da parte dell'angiotensina II, in modo da co-somministrazione di un antagonista del recettore dell'angiotensina II tende a invertire la perdita di potassio associata a questi diuretici. Il meccanismo dell'effetto antiipertensivo dei tiazidici è sconosciuta. Losartan è un agente attivo per via orale che subisce sostanziali metabolismo di primo passaggio da parte degli enzimi del citocromo P450. Si è convertito, in parte, ad un metabolita attivo acido carbossilico che è responsabile per la maggior parte del antagonismo recettoriale dell'angiotensina II che segue il trattamento losartan. L'emivita terminale di losartan è di circa 2 ore e del metabolita è di circa 6-9 ore. La farmacocinetica di losartan e del suo metabolita attivo sono lineari con Losartan orale dosi fino a 200 mg e non cambiano nel corso del tempo. Né il losartan né il suo metabolita si accumulano nel plasma dopo ripetute dosaggio una volta al giorno. In seguito a somministrazione orale, il losartan viene ben assorbito (sulla base di assorbimento di losartan radiomarcato) e subisce sostanziali metabolismo di primo passaggio la biodisponibilità sistemica di losartan è di circa 33. Circa il 14 di una dose somministrato per via orale di losartan viene convertito in metabolita attivo. Le concentrazioni di picco di losartan e del suo metabolita attivo sono raggiungibili in 1 ora e in 3-4 ore, rispettivamente. Mentre le concentrazioni plasmatiche massime di losartan e del suo metabolita attivo sono approssimativamente uguali, l'AUC del metabolita è di circa 4 volte più grande come quello di losartan. Un pasto rallenta l'assorbimento di losartan e diminuisce la sua Cmax ma ha solo effetti minori sulla losartan AUC o sulla AUC del metabolita (circa 10 diminuita). Sia losartan e del suo metabolita attivo sono altamente legati alle proteine ​​plasmatiche, principalmente all'albumina, con le frazioni di plasma libera di, rispettivamente, 1,3 e 0,2,. legame alle proteine ​​plasmatiche è costante nel range di concentrazione ottenuto con dosi raccomandate. Studi nei ratti indicano che il losartan attraversa la barriera emato-encefalica poco, se non del tutto. metaboliti Losartan sono stati identificati nel plasma umano e nelle urine. Oltre al metabolita attivo acido carbossilico, sono formati diversi metaboliti inattivi. In seguito a somministrazione orale o endovenosa di 14C-marcato losartan potassio, radioattività plasmatica è attribuito principalmente alla losartan e del suo metabolita attivo. Studi in vitro indicano che il citocromo P450 2C9 e 3A4 sono coinvolti nella biotrasformazione di losartan ai suoi metaboliti. conversione minima del losartan al metabolita attivo (meno di 1 della dose rispetto al 14 della dose nei soggetti normali) è stato visto in circa l'uno per cento degli individui studiati. Il volume di distribuzione del losartan è di circa 34 litri e del metabolita attivo è di circa 12 litri. La clearance plasmatica totale di losartan e del metabolita attivo è di circa 600 ml / min e 50 ml / min, rispettivamente, con clearance renale di circa 75 ml / min e 25 ml / min, rispettivamente. Quando il losartan viene somministrato per via orale, circa 4 della dose viene escreto immodificato nelle urine e circa 6 viene escreta nelle urine come metabolita attivo. L'escrezione biliare contribuisce all'eliminazione di losartan ei suoi metaboliti. Dopo orale losartan marcato con 14 C, circa 35 la radioattività viene ritrovata nelle urine e circa 60 nelle feci. A seguito di una dose endovenosa di losartan marcato con 14C, circa 45 la radioattività viene ritrovata nelle urine e 50 nelle feci. Pediatric: farmacocinetica Losartan non sono state studiate nei pazienti di 18 anni di età. Geriatrici e di genere: farmacocinetica Losartan sono stati studiati negli anziani (65-75 anni) e in entrambi i sessi. Le concentrazioni plasmatiche di losartan e del suo metabolita attivo sono simili negli ipertesi anziani e giovani. Le concentrazioni plasmatiche di losartan erano circa il doppio negli ipertesi femminili come ipertesi di sesso maschile, ma le concentrazioni del metabolita attivo sono risultati simili nei maschi e nelle femmine. Race: differenze farmacocinetiche dovute non sono state studiate per correre (vedi anche PRECAUZIONI, razza e farmacologia clinica, farmacodinamica e gli effetti clinici, Losartan potassio, riduzione del rischio di ictus, Race). Losartan: Dopo la somministrazione, le concentrazioni plasmatiche orali e AUC di losartan e del suo metabolita attivo sono aumentate di 50-90 nei pazienti con lieve (clearance della creatinina di 50-74 ml / min) o moderata (clearance della creatinina da 30 a 49 ml / min) renale insufficienza. In questo studio, la clearance renale è stata ridotta di 55-85 sia per il losartan e del suo metabolita attivo in pazienti con insufficienza renale lieve o moderata. Né il losartan né il suo metabolita attivo possono essere rimossi con l'emodialisi. Idroclorotiazide: dopo somministrazione per via orale, l'AUC per idroclorotiazide è aumentato di 70 e 700 per i pazienti con insufficienza renale lieve e moderata, rispettivamente. In questo studio, la clearance renale di idroclorotiazide è diminuito del 45 e 85 in pazienti con insufficienza renale lieve e moderata, rispettivamente. I normali regimi di terapia con Hyzaar possono essere seguite finché la clearance della creatinina pazienti è di 30 ml / min. Nei pazienti con insufficienza renale più grave, diuretici dell'ansa sono preferibili ai tiazidici, in modo Hyzaar non è raccomandato. (Vedere DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE.) Insufficienza epatica: dopo somministrazione orale in pazienti con lieve o moderata cirrosi alcolica del fegato, le concentrazioni plasmatiche di losartan e del suo metabolita attivo erano, rispettivamente, 5 volte e circa 1,7 volte quelle di giovani volontari di sesso maschile. Rispetto ai soggetti normali, la clearance totale plasmatica di losartan in pazienti con insufficienza epatica era di circa 50 più bassa, e la biodisponibilità orale è stato di circa 2 volte superiore. La dose iniziale più bassa di losartan raccomandato per l'uso in pazienti con insufficienza epatica non può essere data con Hyzaar. Il suo uso in questi pazienti come mezzo di titolazione losartan è, quindi, non è raccomandato (vedi DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE). Losartan, somministrato per 12 giorni, non ha influenzato la farmacocinetica o la farmacodinamica di una singola dose di warfarin. Losartan non ha influenzato la farmacocinetica della digossina per via orale o endovenosa. Non vi è alcuna interazione farmacocinetica tra losartan e idroclorotiazide. La co-somministrazione di losartan e cimetidina ha portato ad un aumento di circa il 18 della AUC di losartan, ma non ha influenzato la farmacocinetica del suo metabolita attivo. La co-somministrazione di losartan e fenobarbital ha portato ad una riduzione di circa il 20 nella AUC di losartan e quella del suo metabolita attivo. Un po 'una maggiore interazione (circa il 40 riduzione della AUC del metabolita attivo e circa il 30 riduzione della AUC di losartan) è stata riportata con rifampicina. Fluconazolo, un inibitore del citocromo P450 2C9, diminuito l'AUC del metabolita attivo di circa il 40, ma ha aumentato l'AUC di losartan di circa il 70 dopo dosi multiple. La conversione del losartan nel suo metabolita attivo dopo somministrazione per via endovenosa non è influenzato dal ketoconazolo, un inibitore del citocromo P450 3A4. L'AUC del metabolita attivo dopo losartan orale non è stata colpita da eritromicina, un altro inibitore del citocromo P450 3A4, ma la AUC di losartan è stato aumentato di 30. Dopo la somministrazione orale di idroclorotiazide, la diuresi ha inizio entro 2 ore, picchi di circa 4 ore e dura circa da 6 a 12 ore. Idroclorotiazide non viene metabolizzato ma è eliminato rapidamente dal rene. Quando i livelli plasmatici sono stati seguiti per almeno 24 ore, l'emivita plasmatica è stata osservata al variare tra 5,6 e 14,8 ore. Almeno il 61 per cento della dose orale viene eliminata immodificata entro 24 ore. L'idroclorotiazide attraversa la placenta ma non la barriera emato-encefalica e viene escreta nel latte materno. Farmacodinamica e gli effetti clinici Ipertensione: Losartan inibisce l'effetto pressorio dell'angiotensina II (così come I dell'angiotensina) infusi. Una dose di 100 mg inibisce l'effetto pressorio da circa 85 a picco con 25-40 inibizione persistente per 24 ore. La rimozione del feedback negativo dell'angiotensina II provoca un aumento da 2 a 3 volte l'attività della renina plasmatica e conseguente aumento della concentrazione plasmatica di angiotensina II in pazienti ipertesi. Losartan non influenza la risposta a bradichinina, considerando ACE inibitori aumentano la risposta a bradichinina. Le concentrazioni plasmatiche di aldosterone cadono in seguito alla somministrazione di losartan. Nonostante l'effetto di losartan sulla secrezione di aldosterone, è stato osservato un effetto minimo sul potassio sierico. In uno studio a dose singola in volontari sani, losartan non ha avuto effetti sulla velocità di filtrazione glomerulare, flusso plasmatico renale o frazione di filtrazione. Negli studi a dosi multiple in pazienti ipertesi, non ci sono stati effetti notevoli sulle concentrazioni delle prostaglandine renali o sistemiche, trigliceridi a digiuno, di colesterolo totale o concentrazioni di colesterolo HDL o di glucosio a digiuno. C'era un piccolo effetto uricosurico portando ad una riduzione minima di acido urico (significa diminuire 0,4 mg / dL) durante la somministrazione orale cronica. Gli effetti antiipertensivi di losartan sono state dimostrate principalmente in 4 controllati con placebo, da 6 a 12 settimane prove di dosi da 10 a 150 mg al giorno in pazienti con basale pressione diastolica di 95-115. Gli studi hanno permesso il confronto di due dosi (50-100 mg / die) come i regimi una volta al giorno o due volte al giorno, i confronti di picco e gli effetti della depressione, e il confronto di risposta per sesso, età e razza. Tre ulteriori studi hanno esaminato gli effetti antipertensivi di losartan e idroclorotiazide in combinazione. I 4 studi di monoterapia losartan incluso un totale di 1075 pazienti randomizzati a diverse dosi di losartan e 334 a placebo. Il 10 e 25 mg di dosi prodotte qualche effetto al picco (6 ore dopo la somministrazione), ma piccolo e incoerente depressione (24 ore) le risposte. Dosi di 50, 100, e 150 mg una volta al giorno dato statisticamente significativa sistolica / diastolica medio diminuzioni della pressione sanguigna, rispetto al placebo nell'intervallo 5.5-10.5 / 3,5-7,5 mmHg, con la dose di 150 mg dare alcun effetto maggiore di 50 -100 mg. doppia somministrazione giornaliera a 50-100 mg / die ha dato risposte di valle costantemente più grandi di un dosaggio una volta al giorno alla stessa dose totale. Peak (6 ore) gli effetti erano uniformemente, ma moderatamente più grande di effetti di valle, con la depressione al rapporto di picco per le risposte sistolica e diastolica, rispettivamente 50-95 e 60-90. Analisi di età, sesso, e sottogruppi razziali di pazienti ha mostrato che gli uomini e le donne, ed i pazienti al di sotto dei 65 anni, hanno avuto risposte in generale simili. Losartan è risultato efficace nel ridurre la pressione arteriosa senza distinzione di razza, anche se l'effetto è stato un po 'meno nei pazienti di razza nera (di solito una popolazione a bassa renina). L'effetto di losartan è sostanzialmente presente entro una settimana, ma in alcuni studi dell'effetto massimo verificato in 3-6 settimane. In studi di follow-up a lungo termine (senza controllo placebo) l'effetto di losartan sembrava essere mantenuta per un massimo di un anno. Non vi è alcun effetto di rimbalzo evidente dopo sospensione improvvisa di losartan. Non c'era essenzialmente alcun cambiamento nella frequenza cardiaca media nei pazienti trattati con losartan in studi controllati. Riduzione del rischio di ictus: L'intervento Losartan Per la riduzione degli endpoint nel trattamento dell'ipertensione studio (LIFE) era una multinazionale, studio di confronto losartan in doppio cieco e atenololo in 9193 pazienti ipertesi con ECG-documentato ipertrofia ventricolare sinistra. Sono stati esclusi i pazienti con infarto miocardico o ictus entro sei mesi prima della randomizzazione. I pazienti sono stati randomizzati a ricevere una volta al giorno losartan 50 mg o atenololo 50 mg. Se non è stata raggiunta la pressione sanguigna obiettivo (140/90 mmHg), idroclorotiazide (12,5 mg) è stato aggiunto prima e, se necessario, la dose di losartan o atenololo è stata poi aumentata a 100 mg una volta al giorno. Se necessario, altri trattamenti antipertensivi (ad esempio aumento della dose della terapia con idroclorotiazide a 25 mg o l'aggiunta di altri terapia diuretica, calcio-antagonisti, alfa-bloccanti, o agenti ad azione centrale, ma non ACE-inibitori, antagonisti dell'angiotensina II, o beta-bloccanti ) sono stati aggiunti al regime di trattamento per raggiungere la pressione sanguigna obiettivo. Nel tentativo di controllare la pressione arteriosa, i pazienti di entrambi i bracci dello studio sono stati somministrati contemporaneamente VITA idroclorotiazide la maggior parte del tempo erano sul farmaco in studio (73,9 e 72,4 di giorni tra le braccia losartan e atenololo, rispettivamente). Tra i pazienti randomizzati, 4963 (54) erano di sesso femminile e 533 (6) erano neri. L'età media era di 67 con 5704 (62) di età () 65. Al basale, 1195 (13) aveva il diabete, 1326 (14) avevano ipertensione sistolica isolata, 1469 (16) aveva una malattia coronarica, e 728 (8) aveva una malattia cerebrovascolare. Media al basale della pressione sanguigna è stata 174/98 mmHg in entrambi i gruppi di trattamento. La durata media del follow-up è stata di 4,8 anni. Alla fine dello studio o l'ultima visita prima di un endpoint primario, 77 del gruppo trattato con losartan e 73 del gruppo trattato con atenololo erano ancora prendendo farmaco in studio. Dei pazienti ancora che assumono il farmaco in studio, le dosi medie di losartan e atenololo erano entrambi circa 80 mg / die, e 15 stavano prendendo atenololo o losartan in monoterapia, mentre 77 sono stati anche ricevendo idroclorotiazide (a una dose media di 20 mg / die in ciascun gruppo). riduzione della pressione sanguigna misurata in depressione era simile per entrambi i gruppi di trattamento ma la pressione arteriosa non è stata misurata in qualsiasi altro momento della giornata. Alla fine dello studio o l'ultima visita prima di un endpoint primario, la pressione arteriosa media erano 144,1 / 81,3 mmHg per il gruppo trattato con losartan e 145,4 / 80,9 mmHg per il gruppo trattato con atenololo (la differenza di pressione sistolica di 1,3 mmHg era significativa (p0.001), mentre la differenza di 0,4 mmHg in DBP non significativa (p0.098)). L'endpoint primario era la prima occorrenza di morte cardiovascolare, ictus non fatale, o infarto miocardico non fatale. I tiazidici attraversano la barriera placentare e compaiono nel sangue del cordone ombelicale. Questi pazienti devono essere invitati a riferire le gravidanze a loro medici il più presto possibile. Se dovesse verificarsi ipotensione sintomatica, un trattamento di supporto deve essere istituito. I segni e sintomi più comuni osservati sono quelli causati dalla deplezione elettrolitica (ipopotassiemia, ipocloremia, iponatremia) ea disidratazione causata da eccessiva diuresi. Se la digitale è stato anche somministrato, ipokaliemia può accentuare aritmie cardiache. La quantità di idroclorotiazide rimossa per emodialisi non è stata stabilita. Per ridurre al minimo gli effetti collaterali dose-indipendente, di solito è opportuno iniziare la terapia di combinazione solo dopo che il paziente non è riuscita a ottenere l'effetto desiderato con monoterapia. Conservare il recipiente ben chiuso. Proteggere dalla luce.