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AVVERTENZA acidosi lattica ed epatomegalia grave con steatosi, compresi casi fatali, sono stati riportati con l'uso DI analoghi nucleosidici da soli o in combinazione, compreso lamivudina e altri antiretrovirali (vedere Avvertenze). Virus dell'immunodeficienza umana (HIV) consulenza e test dovrebbero essere offerti a tutti i pazienti prima di iniziare EPIVIR-HBV e periodicamente durante il trattamento (vedere Avvertenze), perché EPIVIR-HBV compresse e soluzione orale contengono una dose INFERIORE DEL PRINCIPIO ATTIVO STESSO (lamivudina) AS EPIVIR compresse e soluzione orale usato per trattare l'infezione da HIV. Se il trattamento con Epivir-HBV è stato prescritto per epatite cronica B per un paziente con evidenti o non trattate infezione da HIV, una rapida insorgenza DI HIV resistenza è probabilmente a causa di subterapeutiche DOSE e in monoterapia inappropriato. Acuta grave esacerbazioni di epatite B sono stati riportati in pazienti che hanno interrotto antiepatite B TERAPIA (compresa quella con Epivir-HBV). La funzionalità epatica deve essere monitorata strettamente sia con clinici e di laboratorio SEGUITO PER MESI almeno diversi in pazienti che INTERROMPERE L'ANTI-EPATITE B TERAPIA. SE NECESSARIO, APERTURA DI ANTI-EPATITE B TERAPIA può essere giustificata (vedere Avvertenze). DESCRIZIONE EPIVIR-HBV è un marchio di lamivudina, un analogo nucleosidico sintetico con attività contro il virus dell'epatite B (HBV) e HIV. La lamivudina è stato inizialmente sviluppato per il trattamento dell'infezione da HIV come EPIVIR. Si prega di consultare le informazioni prescrittive complete per EPIVIR compresse e soluzione orale per ulteriori informazioni. Il nome chimico del lamivudina è (2R, cis) -4-ammino-1- (2-idrossimetil-1,3-oxathiolan-5-il) - (1H) - pyrimidin-2-one. Lamivudina è il (-) enantiomero di un analogo dideossi di citidina. Lamivudina è stato anche indicato come (-) 2,3-dideossi, 3-thiacytidine. Ha una formula molecolare C 8 H 11 N 3 O 3 S e un peso molecolare di 229,3. Lamivudina è un bianco cristallino solido biancastro con una solubilità di circa 70 mg / ml in acqua a 20 ° C. EPIVIR-HBV compresse sono per la somministrazione orale. Ogni compressa contiene 100 mg di lamivudina e ingredienti inattivi ipromellosa, macrogol 400, stearato di magnesio, cellulosa microcristallina, polisorbato 80, ossido di ferro rosso, sodio amido glicolato, biossido di titanio e ossido di ferro giallo. EPIVIR-HBV soluzione orale è per la somministrazione orale. Un millilitro (1 mL) di EPIVIR-HBV soluzione orale contiene 5 mg di lamivudina (5 mg / ml) in soluzione acquosa ed eccipienti artificiali fragola e banana sapori, acido citrico (anidro), methylparaben, glicole propilenico, Propylparaben, sodio citrato (diidrato), e saccarosio (200 mg). MICROBIOLOGIA Meccanismo d'azione: la lamivudina è un analogo nucleosidico sintetico. La lamivudina viene fosforilata alla lamivudina trifosfato, L-TP. L'incorporazione della forma monofosfato nel DNA virale da HBV risultati polimerasi l'interruzione della catena del DNA. L-TP inibisce anche l'RNA e le attività di DNA polimerasi DNA-dipendente di HIV-1 della trascrittasi inversa (RT). L-TP è un debole inibitore di alfa mammiferi, beta e gamma-polimerasi del DNA. Attività antivirale in vitro: Attività in vitro della lamivudina contro HBV è stata valutata in HBV DNA-transfettate 2.2.15 cellule, le cellule HB611, e infetti epatociti primari umani. Valori di IC 50 (la concentrazione di farmaco necessario per ridurre il livello di DNA HBV extracellulare 50) varia da 0,01 M (1,3 mcg / ml) in funzione della durata di esposizione delle cellule alla lamivudina, il sistema modello cellulare, e il protocollo usato . Vedere il foglietto illustrativo EPIVIR per informazioni riguardanti l'attività di lamivudina contro l'HIV. Drug Resistance: HBV: analisi genotipica degli isolati virali ottenuti da pazienti che mostrano rinnovati evidenza di replicazione dell'HBV mentre riceve lamivudina suggerisce che una riduzione della sensibilità dell'HBV lamivudina è associata a mutazioni con conseguente metionina per valina o sostituzione isoleucina nella YMDD motivo del dominio catalitico di HBV polimerasi (posizione 552) e una leucina alla sostituzione metionina alla posizione 528. non è noto se altre mutazioni dell'HBV possono essere associati con ridotta sensibilità lamivudina in vitro. In 4 studi clinici controllati in adulti, HBV YMDD-mutante sono stati rilevati in 81 dei 335 pazienti trattati con lamivudina 100 mg una volta al giorno per 52 settimane. La prevalenza delle mutazioni YMDD era meno di 10 in ciascuno di questi studi per i pazienti studiati a 24 settimane e aumentato a una media di 24 (range in 4 studi: da 16 a 32) a 52 settimane. In dati limitati provenienti da uno studio di follow-up a lungo termine nei pazienti che hanno continuato a 100 mg / die di lamivudina dopo che uno di questi studi, YMDD mutazioni ulteriormente aumentato da 16 a 1 anno a 42 a 2 anni. In un piccolo numero di pazienti trattati con lamivudina per periodi più lunghi, sono stati osservati ulteriori aumenti la comparsa di mutazioni YMDD. In uno studio controllato in pazienti pediatrici, YMDD-mutante HBV sono stati rilevati in 31 dei 166 (19) pazienti trattati con lamivudina per 52 settimane. Per un sottogruppo che sono rimasti in terapia con lamivudina in uno studio di follow-up, YMDD mutazioni sono passati da 24 a 12 mesi a 45 (53 di 118) a 18 mesi di trattamento con lamivudina. virus mutanti sono stati associati con la prova di risposta al trattamento diminuita a 52 settimane rispetto ai pazienti trattati con lamivudina, senza evidenza di mutazioni YMDD sia in adulti e studi pediatrici (vedi PRECAUZIONI). Il significato clinico a lungo termine di HBV YMDD-mutante non è noto. HIV: Negli studi di pazienti HIV-1-infetti che hanno ricevuto la monoterapia con lamivudina o terapia di combinazione con lamivudina più zidovudina per almeno 12 settimane, l'HIV-1 con ridotta sensibilità in vitro alla lamivudina sono stati rilevati nella maggior parte dei pazienti (vedere AVVERTENZE). La farmacocinetica di farmacologia clinica in adulti: Le proprietà farmacocinetiche di lamivudina sono stati studiati come dosi singole e multiple orali vanno da 5 a 600 mg al giorno somministrato a pazienti con infezione da HBV. Le proprietà farmacocinetiche di lamivudina sono stati studiati anche in asintomatici, pazienti adulti con infezione da HIV dopo la somministrazione di singola endovenosa (IV) le dosi da 0,25 a 8 mg / kg, nonché (regime di due volte al giorno) singole e multiple dosi orali che vanno da 0,25 a 10 mg / kg. Assorbimento e biodisponibilità: la lamivudina è stato rapidamente assorbito dopo somministrazione orale in pazienti con infezione da HBV e in soggetti sani. In seguito a singole dosi orali di 100 mg, il picco di concentrazione sierica lamivudina (C max) in pazienti con infezione da HBV (stato stazionario) e soggetti sani (dose singola) è stato 1.28 hr / ml, rispettivamente. La biodisponibilità relativa della compressa e la soluzione sono stati poi dimostrato in soggetti sani. Anche se la soluzione ha dimostrato un picco di concentrazione sierica leggermente superiore (C max), non vi era alcuna differenza significativa nella esposizione sistemica (AUC (infinito)) tra la soluzione e la tavoletta. Pertanto, la soluzione e la tavoletta possono essere usati in modo intercambiabile. Dopo la somministrazione orale di lamivudina una volta al giorno per gli adulti con infezione da HBV, l'AUC e Cmax aumentano in proporzione alla dose nell'ambito di da 5 mg a 600 mg una volta al giorno. La compressa da 100 mg è stata somministrata per via orale a 24 soggetti sani in 2 occasioni, una volta a digiuno e una volta con il cibo (pasto standard: 967 kcal 67 grammi di grassi, proteine 33 grammi, 58 grammi di carboidrati). Non vi era alcuna differenza significativa in esposizione sistemica (AUC (infinito)) in Fed e digiuno stati quindi, EPIVIR-HBV Compresse e Soluzione orale può essere somministrato con o senza cibo. La lamivudina è stato rapidamente assorbito dopo somministrazione orale in pazienti affetti da HIV. La biodisponibilità assoluta in 12 pazienti adulti era 86 13 per la soluzione orale di 10 mg / mL. Distribuzione: Il volume apparente di distribuzione dopo somministrazione endovenosa di lamivudina per 20 pazienti con infezione da HIV asintomatici era 1.3 0.4 L / kg, il che suggerisce che la lamivudina distribuisce in spazi extravascolare. Il volume di distribuzione è indipendente dalla dose e non era correlata con il peso corporeo. Il legame di lamivudina alle proteine plasmatiche umane è basso (36) e indipendente dalla dose. Studi in vitro hanno dimostrato che un intervallo di concentrazione da 0,1 a 100 mcg / mL, la quantità di lamivudina associata con eritrociti variava da 53 a 57 e era indipendente dalla concentrazione. Metabolismo: Il metabolismo della lamivudina rappresenta una via di eliminazione minore. Nell'uomo, l'unico metabolita conosciuto di lamivudina è il metabolita trans-solfossido. In 9 soggetti sani trattati con 300 mg di lamivudina come singole dosi orali, per un totale di 4,2 (range 1,5-7,5) della dose è stato escreto come metabolita trans-solfossido nelle urine, la maggior parte dei quali è stata escreta nelle prime 12 ore . Le concentrazioni sieriche del metabolita trans-solfossido non sono stati determinati. Eliminazione: La maggior parte dei lamivudina viene eliminato immodificato nelle urine per secrezione cationica attiva. In 9 soggetti sani, trattati con una singola da 300 mg dose orale di lamivudina, clearance renale era 199,7 SD) della clearance totale di lamivudina. Nella maggior parte degli studi a dosi singole in HIV o pazienti con infezione da HBV o soggetti sani con campionamento siero per 24 ore dopo la somministrazione, l'osservato eliminazione emivita media (t SD). clearance orale e emivita di eliminazione era indipendente dalla dose e peso corporeo in un intervallo di somministrazione orale da 0,25 a 10 mg / kg. Popolazioni speciali: adulti con ridotta funzionalità renale: Le proprietà farmacocinetiche di lamivudina sono stati determinati in soggetti sani ed in soggetti con funzionalità renale compromessa, con e senza l'emodialisi (Tabella 1): Tabella 1. parametri farmacocinetici (media ± DS) a dosi normalizzate per un singolo da 100 mg orale dose di lamivudina in pazienti con vari gradi di funzionalità renale L'esposizione (AUC (infinito)), C max. e l'emivita è aumentata con diminuzione della funzione renale (come espresso dalla clearance della creatinina). Apparente clearance orale totale (Cl / F) di lamivudina diminuito la clearance della creatinina diminuita. T max non è stata significativamente influenzata dalla funzionalità renale. Sulla base di queste osservazioni, si raccomanda che la dose di lamivudina essere modificata in pazienti con insufficienza renale (vedere DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE). Emodialisi aumenta clearance della lamivudina da una media da 64 a 88 ml / min tuttavia, la lunghezza del tempo di emodialisi (4 ore) era insufficiente per alterare significativamente l'esposizione lamivudina medio dopo una singola somministrazione. Dialisi peritoneale ambulatoriale continua e la dialisi peritoneale automatizzata hanno effetti trascurabili sulla clearance della lamivudina. Pertanto, si raccomanda, dopo la correzione di dosaggio per la clearance della creatinina, che nessuna modifica della dose supplementare essere fatto dopo l'emodialisi di routine o dialisi peritoneale. Non è noto se lamivudina può essere rimosso in continuo (24 ore) l'emodialisi. L'effetto dell'insufficienza renale sulla farmacocinetica di lamivudina in pazienti pediatrici affetti da epatite B cronica non è nota. Adulti con ridotta funzionalità epatica: Le proprietà farmacocinetiche di lamivudina sono stati determinati in adulti con insufficienza epatica (Tabella 2). I pazienti sono stati stratificati in base alla gravità della compromissione funzionale epatica. Tabella 2. Parametri farmacocinetici (media ± DS) a dosi normalizzate ad un singolo da 100 mg dose di lamivudina in 3 gruppi di soggetti con parametri farmacocinetici Normale o ridotta funzionalità epatica non è stata modificata diminuendo funzionalità epatica. Pertanto, non è necessario alcun aggiustamento della dose di lamivudina nei pazienti con insufficienza epatica. Sicurezza ed efficacia di Epivir-HBV non sono state stabilite in presenza di malattia epatica scompensata (vedi PRECAUZIONI). Post-epatica trapianto: Quattordici pazienti con infezione da HBV hanno ricevuto trapianto di fegato dopo terapia con lamivudina e le valutazioni di farmacocinetica completati al momento dell'arruolamento, 2 settimane dopo 100 mg di dosaggio una volta al giorno (pre-trapianto), e 3 mesi seguenti il trapianto non vi erano differenze significative parametri farmacocinetici. L'esposizione complessiva di lamivudina è influenzata principalmente da disfunzione renale, di conseguenza, i pazienti trapiantati con ridotta funzionalità renale hanno avuto un'esposizione generalmente superiore rispetto ai pazienti con funzione renale normale. Sicurezza ed efficacia di Epivir-HBV non sono state stabilite in questa popolazione (vedi PRECAUZIONI). I pazienti pediatrici: La farmacocinetica di lamivudina sono stati valutati in uno studio dose-ranging di 28 giorni in 53 pazienti pediatrici con epatite cronica B. I pazienti di età compresa tra 2 e 12 anni sono stati randomizzati a ricevere lamivudina 0,35 mg / kg due volte al giorno, 3 mg / kg una volta al giorno, 1,5 mg / kg due volte al giorno, o 4 mg / kg due volte al giorno. I pazienti di età compresa tra i 13 ei 17 anni hanno ricevuto lamivudina 100 mg una volta al giorno. La lamivudina è stato rapidamente assorbito (T max 0,5 a 1 ora). In generale, sia C max e l'esposizione (AUC) hanno dimostrato la dose di proporzionalità nel range di dosaggio studiato. clearance orale di peso corretto è stata più alta a 2 anni e sceso da 2 a 12 anni, in cui i valori sono stati quindi simili a quelli osservati negli adulti. Una dose di 3 mg / kg una volta al giorno ha prodotto un lamivudina AUC allo stato stazionario (media 5.953 ng 1.562 SD) simile a quello associato a una dose di 100 mg / die negli adulti. Genere: Non ci sono significative differenze di genere nella farmacocinetica lamivudina. Race: Non ci sono differenze razziali significative nella farmacocinetica della lamivudina. Interazioni farmacologiche: dosi multiple di lamivudina e una singola dose di interferone sono stati somministrati contemporaneamente a 19 soggetti sani di sesso maschile in uno studio di farmacocinetica. I risultati hanno indicato una piccola (10) riduzione lamivudina AUC, ma nessun cambiamento nei parametri di farmacocinetica di interferone, quando i 2 farmaci sono stati somministrati in combinazione. Tutti gli altri parametri farmacocinetici (C max. T max. E t) sono rimasti invariati. Non c'era alcuna significativa interazione farmacocinetica tra lamivudina e interferone alfa in questo studio. Lamivudina e zidovudina sono stati somministrati contemporaneamente a 12 pazienti adulti HIV positivi asintomatici in un unico centro, in aperto, randomizzato, crossover. Nessuna differenza signifi-cant sono stati osservati in AUC (infinito) o clearance totale per la lamivudina o zidovudina quando i 2 farmaci sono stati somministrati insieme. La somministrazione concomitante di lamivudina con zidovudina ha comportato un incremento del 39 SD) in C max della zidovudina. Lamivudina e trimetoprim / sulfametossazolo (TMP / SMX) sono stati somministrati contemporaneamente a 14 pazienti HIV positivi in un unico centro, in aperto, randomizzato, crossover. Ogni paziente ha ricevuto un trattamento con una singola dose di 300 mg di lamivudina e TMP 160 mg / SMX 800 mg una volta al giorno per 5 giorni con la somministrazione concomitante di lamivudina 300 mg con la quinta dose in un disegno crossover. La somministrazione concomitante di TMP / SMX con lamivudina ha comportato un aumento di 44 36 in clearance renale lamivudina. Le proprietà farmacocinetiche di TMP e SMX non è stata modificata dalla somministrazione contemporanea di lamivudina (vedi PRECAUZIONI. Interazioni con altri farmaci). Lamivudina e zalcitabina possono inibire la fosforilazione intracellulare di un altro. Pertanto, l'uso di lamivudina in associazione con zalcitabina non è raccomandata. INDICAZIONI E USO EPIVIR-HBV è indicato per il trattamento dell'epatite B cronica associata con evidenza di epatite B replicazione virale e l'infiammazione epatica attiva. Questa indicazione si basa su istologica di 1 anno e risposte sierologiche in pazienti adulti con epatite cronica B compensata, e le informazioni più limitata da uno studio in pazienti pediatrici dai 2 ai 17 anni (vedi descrizione di studi clinici di seguito). Descrizione degli studi clinici: Adulti: La sicurezza e l'efficacia di Epivir-HBV sono state valutate in 4 studi controllati in 967 pazienti affetti da epatite B cronica compensata Tutti i pazienti sono stati 16 anni di età o più anziani e avevano infezione da virus dell'epatite B cronica (siero HBsAg positiva per almeno 6 mesi), accompagnata da prove di replicazione dell'HBV (siero HBeAg positivi e positivi per HBV DNA, come misurato da un test di ricerca soluzione-ibridazione) e persistentemente elevati livelli di ALT e / o infiammazione cronica alla biopsia epatica compatibili con una diagnosi dell'epatite virale cronica. Tre di questi studi hanno fornito confronti di Epivir-HBV 100 mg una volta al giorno rispetto al placebo, ed i risultati di questi confronti sono riassunti qui di seguito. Studio 1 è stato uno studio randomizzato, in doppio cieco di Epivir-HBV 100 mg una volta al giorno rispetto al placebo per 52 settimane, seguite da un periodo di 16 settimane senza trattamento in pazienti naive al trattamento degli Stati Uniti. Studio 2 era uno studio randomizzato, in doppio cieco, studio di 3 braccio che rispetto EPIVIR-HBV 25 mg una volta al giorno rispetto a EPIVIR-HBV 100 mg una volta al giorno rispetto al placebo per 52 settimane in pazienti asiatici. Studio 3 è stato un parzialmente cieco studio randomizzato, a 3 braccio condotto principalmente in Nord America e in Europa in pazienti che avevano evidenza in corso di cronica attiva da epatite B, nonostante un precedente trattamento con interferone alfa. Lo studio rispetto EPIVIR-HBV 100 mg una volta al giorno per 52 settimane, seguita da una EPIVIR-HBV 100 mg o placebo una volta al giorno per 16 settimane (braccio 1), rispetto al placebo una volta al giorno per 68 settimane (braccio 2). (Un terzo braccio utilizzando una combinazione di interferone e lamivudina non è presentato qui perché non c'era informazioni sufficienti per valutare questo regime.) I confronti principali endpoint per le istologici e sierologici esiti a lamivudina (100 mg al giorno) e placebo nella controllato con placebo studi sono riportati nelle seguenti tabelle. Tabella 3. Risposta istologica alla settimana 52 tra i pazienti adulti sottoposti EPIVIR-HBV 100 mg una volta al giorno o placebo sieroconversione a tre componenti è stato definito come Settimana 52 valori che mostrano perdita di HBeAg, guadagno di HBeAb, e la riduzione di HBV DNA al di sotto del soluzione - limite di test ibridazione. I soggetti con valori negativi di HBeAg o HBV-DNA test sono stati esclusi dall'analisi. La normalizzazione dei livelli sierici di ALT era più frequente con il trattamento con lamivudina rispetto al placebo in studi 1-3. La maggioranza dei pazienti trattati con lamivudina ha mostrato una diminuzione di HBV DNA al di sotto del limite dosaggio precocemente nel corso della terapia. Tuttavia, ricomparsa di DNA HBV test rilevabile durante il trattamento lamivudina è stata osservata in circa un terzo dei pazienti dopo la risposta iniziale. Pediatria: La sicurezza e l'efficacia di Epivir-HBV sono stati valutati in uno studio clinico in doppio cieco in 286 pazienti che vanno da 2 a 17 anni di età, che sono stati randomizzati (2: 1) per ricevere 52 settimane di lamivudina (3 mg / kg una volta al giorno per un massimo di 100 mg una volta al giorno) o placebo. Tutti i pazienti avevano compensato da epatite B cronica accompagnata dalla evidenza di replicazione del virus dell'epatite B (HBeAg siero positivo e positivo per livelli sierici di HBV DNA da un test del DNA a catena ramificata ricerca) e persistentemente elevati livelli sierici di ALT. La combinazione di perdita di HBeAg e riduzione del DNA di HBV al di sotto del limite dosaggio del saggio di ricerca, valutata alla settimana 52, è stata osservata in 23 dei soggetti lamivudina e 13 soggetti trattati con placebo. La normalizzazione dei livelli sierici di ALT è stata raggiunta e mantenuta per settimana 52 più frequentemente in pazienti trattati con Epivir-HBV rispetto al placebo (55 vs 13). Come nelle prove adulti controllati, la maggior parte dei soggetti trattati con lamivudina avuto una diminuzione in HBV DNA al di sotto del limite di test all'inizio del trattamento, ma circa un terzo dei soggetti con questa risposta iniziale era ricomparsa di HBV DNA test-rilevabile durante il trattamento. Adolescenti (di età compresa tra 13 e 17 anni) hanno mostrato meno evidenza di effetto del trattamento rispetto ai bambini più piccoli. Controindicazioni Epivir-HBV Compresse e EPIVIR-HBV soluzione orale è controindicato nei pazienti con ipersensibilità precedentemente dimostrato clinicamente significativo per uno dei componenti dei prodotti. AVVERTENZE acidosi lattica / epatomegalia grave con steatosi: acidosi lattica e grave epatomegalia con steatosi, compresi casi letali, sono stati riportati con l'uso di analoghi nucleosidici da soli o in combinazione, compreso lamivudina e altri antiretrovirali. La maggior parte di questi casi sono stati nelle donne. L'obesità e l'esposizione prolungata nucleosidico possono essere fattori di rischio. La maggior parte di queste segnalazioni hanno descritto pazienti trattati con analoghi nucleosidici per il trattamento dell'infezione da HIV, ma non vi sono state segnalazioni di acidosi lattica in pazienti trattati con lamivudina per l'epatite B. Particolare cautela deve essere esercitata quando si somministra EPIVIR o EPIVIR-HBV per tutti i pazienti con rischio noti fattori di malattia epatica tuttavia, casi sono anche stati riportati in pazienti con fattori di rischio noti. Il trattamento con EPIVIR o EPIVIR-HBV dovrebbe essere sospeso nei pazienti che sviluppa segni clinici o di laboratorio indicativi di acidosi lattica o epatotossicità pronunciata (che possono includere epatomegalia e steatosi anche in assenza di transaminasi marcati). Importanti differenze tra contenente lamivudina Prodotti, test HIV, e rischio di insorgenza del virus HIV resistente: EPIVIR-HBV Compresse e Soluzione orale contengono una dose più bassa dello stesso principio attivo (lamivudina) come EPIVIR compresse e soluzione orale, COMBIVIR (abacavir, lamivudina , e zidovudina) compresse usate per trattare l'infezione da HIV. La formulazione e dosaggio di lamivudina in EPIVIR-HBV non sono appropriate per i pazienti doppiamente infetti da HBV e HIV. Se si decide di somministrare lamivudina a tali pazienti, il più alto dosaggio indicato per la terapia dell'HIV dovrebbe essere utilizzato come parte di un regime di associazione appropriato e le informazioni sulla prescrizione per EPIVIR, COMBIVIR, o Trizivir così come per EPIVIR-HBV dovrebbe essere consultato. consulenza e test HIV dovrebbero essere offerti a tutti i pazienti prima di iniziare EPIVIR-HBV e periodicamente durante il trattamento a causa del rischio di una rapida insorgenza di resistenza all'HIV e limitazione di opzioni di trattamento se EPIVIR-HBV è prescritto per il trattamento dell'epatite B cronica in un paziente che ha non riconosciuta o non trattata l'infezione da HIV o acquisisce l'infezione da HIV durante il trattamento. Post-trattamento esacerbazioni dell'epatite: Evidenze cliniche e di laboratorio di esacerbazioni dell'epatite sono comparse dopo l'interruzione di Epivir-HBV (questi sono stati rilevati principalmente da quote di siero ALT, oltre al riemergere di HBV DNA comunemente osservata dopo l'interruzione del trattamento vedi tabella 7 per ulteriori informazioni riguardanti la frequenza di aumenti di ALT post-trattamento). Sebbene la maggior parte gli eventi sembrano essere stati auto-limitata, decessi sono stati riportati in alcuni casi. La relazione causale con l'interruzione del trattamento con lamivudina è sconosciuta. I pazienti devono essere attentamente monitorati, con un follow-up clinico e di laboratorio per almeno diversi mesi dopo l'interruzione del trattamento. Ci sono prove sufficienti per stabilire se ri-inizio della terapia altera il corso delle esacerbazioni post-trattamento dell'epatite. Pancreatite: è stata riportata pancreatite in pazienti trattati con lamivudina, in particolare nei pazienti pediatrici affetti da HIV con una precedente esposizione nucleoside. Precauzioni generali: I pazienti devono essere valutati prima di iniziare il trattamento con Epivir-HBV da un medico esperto nel trattamento dell'epatite cronica B. L'emergere di associate alla resistenza HBV Mutazioni: Negli studi clinici controllati, HBV YMDD-mutante sono stati rilevati in pazienti con on - lamivudina ricomparsa di HBV DNA dopo una flessione iniziale, al di sotto del limite di test soluzione di ibridazione (vedi microbiologia. Drug Resistance). Queste mutazioni possono essere rilevati da un saggio di ricerca e sono stati associati con ridotta sensibilità alla lamivudina in vitro. pazienti trattati con lamivudina (adulti e pediatrici) con HBV YMDD-mutante a 52 settimane hanno mostrato risposte terapeutiche diminuita rispetto ai pazienti trattati con lamivudina senza evidenza di mutazioni YMDD, compresi i tassi più bassi di sieroconversione HBeAg e perdita di HBeAg (non superiore a placebo) , più frequente ritorno del DNA di HBV positivo per la soluzione-ibridazione o test del DNA a catena ramificata, e più frequenti aumenti di ALT. Negli studi clinici controllati, quando i pazienti hanno sviluppato HBV YMDD-mutante, avevano un aumento dell 'HBV DNA e ALT dai loro precedenti livelli in corso di trattamento. La progressione di epatite B, compresa la morte, è stata riportata in alcuni pazienti con HBV YMDD-mutante, compresi i pazienti dalla impostazione trapianto di fegato e di altri studi clinici. Il significato clinico a lungo termine di HBV YMDD-mutante non è noto. Aumento monitoraggio clinico e di laboratorio può essere di aiuto nelle decisioni di trattamento se si sospetta comparsa di mutanti virali. Limitazioni di popolazioni studiate: la sicurezza e l'efficacia di Epivir-HBV non sono state stabilite nei pazienti con malattia epatica scompensata o trapianti di organi pazienti pediatrici o altre popolazioni non inclusi nei principali studi di fase III controllati. Non ci sono studi in donne in gravidanza e non ci sono dati per quanto riguarda effetto sulla trasmissione verticale, e appropriate vaccinazioni infantili dovrebbero essere usati per prevenire l'acquisizione neonatale dell'HBV. Valutazione dei pazienti durante il trattamento: i pazienti devono essere monitorati regolarmente durante il trattamento da un medico esperto nel trattamento dell'epatite B cronica non sono state stabilite la sicurezza e l'efficacia del trattamento con Epivir-HBV al di là di 1 anno. Durante il trattamento, le combinazioni di tali eventi come il ritorno di ALT persistentemente elevati, aumento dei livelli di HBV DNA nel corso del tempo, dopo una flessione iniziale di sotto del limite del test, la progressione dei segni clinici o sintomi di malattia epatica, e / o peggioramento di indici di necroinfiammazione epatica possono essere considerato come potenzialmente riflette perdita della risposta terapeutica. Tali osservazioni dovrebbero essere prese in considerazione per determinare l'opportunità di proseguire la terapia con Epivir-HBV. La durata ottimale del trattamento, la durata della sieroconversione HBeAg che si verificano durante il trattamento, e il rapporto tra i risultati risposta al trattamento e di lungo termine, quali carcinoma epatocellulare o cirrosi scompensata non sono noti. I pazienti con ridotta funzionalità renale: La riduzione del dosaggio di Epivir-HBV è raccomandato nei pazienti con funzione renale compromessa (vedere Farmacologia Clinica e DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE). Informazioni per i pazienti: un paziente Foglietto illustrativo (PPI) per EPIVIR-HBV è disponibile per informazioni sui pazienti. I pazienti devono rimanere sotto la cura di un medico durante l'assunzione di EPIVIR-HBV. Essi dovrebbero discutere di eventuali nuovi sintomi o farmaci concomitanti con il proprio medico. I pazienti devono essere informati che EPIVIR-HBV non è una cura per l'epatite B, che i benefici del trattamento a lungo termine di Epivir-HBV sono sconosciuti in questo momento, e, in particolare, che il rapporto di risposta al trattamento iniziale per gli esiti, come epatocellulare carcinoma e cirrosi scompensata è sconosciuta. I pazienti devono essere informati che il deterioramento delle malattie del fegato si è verificato in alcuni casi, quando il trattamento è stato interrotto. I pazienti devono essere avvisati di discutere eventuali cambiamenti nel regime con il proprio medico. I pazienti devono essere informati che emergere di resistenti virus dell'epatite B e peggioramento della malattia possono verificarsi durante il trattamento, e dovrebbero segnalare tempestivamente eventuali nuovi sintomi al proprio medico. I pazienti devono essere informati sull'importanza di test per l'HIV per evitare la terapia e lo sviluppo di resistenza all'HIV inadeguato, e la consulenza e test HIV dovrebbe essere offerto prima di iniziare EPIVIR-HBV e periodicamente durante la terapia. I pazienti devono essere informati che EPIVIR-HBV Compresse e EPIVIR-HBV soluzione orale contengono una dose più bassa dello stesso principio attivo (lamivudina) come EPIVIR compresse, EPIVIR Soluzione orale, Combivir compresse, e Trizivir compresse. EPIVIR-HBV non deve essere assunto in concomitanza con Epivir, COMBIVIR, o Trizivir (vedi AVVERTENZE). I pazienti infettati sia con HBV e HIV che stanno progettando di cambiare il loro regime di trattamento dell'HIV ad un regime che non include EPIVIR, COMBIVIR, o Trizivir dovrebbe discutere il proseguimento della terapia per l'epatite B con il proprio medico. I pazienti devono essere informati che il trattamento con Epivir-HBV non ha dimostrato di ridurre il rischio di trasmissione dell'HBV attraverso il contatto sessuale o la contaminazione del sangue (vedere il paragrafo Gravidanza). I pazienti diabetici devono essere informati che ogni dose di 20 ml di Epivir-HBV soluzione orale contiene 4 grammi di saccarosio. Interazioni farmacologiche: lamivudina è prevalentemente eliminata con le urine per secrezione cationica attiva. La possibilità di interazioni con altri farmaci somministrati contemporaneamente dovrebbe essere considerato, in particolare quando la loro via di eliminazione principale è la secrezione renale attiva tramite il sistema di trasporto dei cationi organici (ad esempio trimetoprim). TMP 160 mg / SMX 800 mg una volta al giorno ha dimostrato di aumentare l'esposizione alla lamivudina (AUC) del 44 (vedi FARMACOLOGIA CLINICA). Non è raccomandato alcun cambiamento nella dose di entrambi i farmaci. Non ci sono informazioni per quanto riguarda l'effetto sulla farmacocinetica della lamivudina di dosi più elevate di TMP / SMX, come quelli utilizzati per il trattamento di polmonite da Pneumocystis carinii. Non vi sono dati disponibili per quanto riguarda le interazioni con altri farmaci che hanno meccanismi di clearance renale simile a quella di lamivudina. Lamivudina e zalcitabina possono inibire la fosforilazione intracellulare di un altro. Pertanto, l'uso di lamivudina in associazione con zalcitabina non è raccomandata. Cancerogenesi, mutagenesi e Alterazione della fertilità: studi di cancerogenesi lamivudina lungo termine in topi e ratti hanno mostrato alcuna evidenza di potenziale cancerogeno ad esposizioni fino a 34 volte (topi) e 200 volte (ratti) quelle osservate nell'uomo alla dose terapeutica raccomandata per epatite cronica B. la lamivudina non era attivo in una schermata di mutagenicità microbica o un saggio di trasformazione in vitro delle cellule, ma ha mostrato una debole attività mutagena in vitro in un test citogenetico utilizzando linfociti umani in coltura e nel test sul linfoma del topo. Tuttavia, la lamivudina non ha mostrato alcuna evidenza di attività genotossica in vivo nel ratto a dosi orali fino a 2.000 mg / kg produrre livelli plasmatici di 60 a 70 volte superiori a quelle nell'uomo alla dose raccomandata per l'epatite cronica B. In uno studio di capacità riproduttiva , la lamivudina somministrato ai ratti a dosi fino a 4.000 mg / kg / die, producendo livelli plasmatici 80 a 120 volte quelle negli esseri umani, ha rivelato alcuna evidenza di ridotta fertilità e nessun effetto sulla sopravvivenza, la crescita e lo sviluppo di svezzamento della prole. Gravidanza: Gravidanza studi Categoria C. riproduzione sono stati condotti su ratti e conigli a dosi somministrate per via orale fino a 4.000 mg / kg / die e 1000 mg / kg / die, producendo livelli plasmatici fino a circa 60 volte quella per la HBV adulti dose. Non è stata osservata evidenza di teratogenicità a causa di lamivudina. La prova di letalità precoce è stato osservato nel coniglio a livelli di esposizione simili a quelli osservati negli esseri umani, ma non c'era alcuna indicazione di questo effetto nel ratto ad esposizioni fino a 60 volte che negli esseri umani. Studi condotti su ratti e conigli gravidi hanno mostrato che la lamivudina viene trasferita al feto attraverso la placenta. Non ci sono studi adeguati e ben controllati in donne in gravidanza. Poiché studi di tossicità riproduttiva su animali non sono sempre predittivi della risposta umana, la lamivudina deve essere usato durante la gravidanza solo se i potenziali benefici superano i rischi. La lamivudina non ha mostrato di influenzare la trasmissione dell'HBV da madre a figlio, e appropriate vaccinazioni infantili deve essere usato per prevenire l'acquisizione neonatale dell'HBV. Pregnancy Registry: Per monitorare gli esiti materno-fetali di donne in gravidanza esposte a lamivudina, è stato istituito un registro delle gravidanze. I medici sono invitati a registrare i pazienti chiamando 1-800-258-4263. Le madri che allattano: Uno studio sui ratti che allattano somministrati 45 mg / kg di lamivudina hanno mostrato che le concentrazioni di lamivudina nel latte sono stati leggermente superiori a quelli nel plasma. Lamivudina è anche escreto nel latte umano. I campioni di latte materno ottenuto da 20 madri che ricevevano lamivudina in monoterapia (300 mg due volte al giorno) o terapia di combinazione (150 mg due volte al giorno lamivudina e zidovudina 300 mg due volte al giorno) avevano concentrazioni misurabili di lamivudina. A causa delle potenziali reazioni avverse gravi nei bambini allattati, le madri devono essere informate di non allattare se sono in terapia con lamivudina. Pediatric Use: HBV: la sicurezza e l'efficacia di lamivudina per il trattamento dell'epatite B cronica nei bambini è stata studiata in pazienti pediatrici da 2 a 17 anni di età in uno studio clinico controllato (vedi Farmacologia Clinica INDICAZIONI E Uso e dosaggio e l'amministrazione..) . Sicurezza e l'efficacia in pazienti pediatrici di 2 anni di età non sono state stabilite. HIV: Vedere le informazioni prescrittive complete per EPIVIR compresse e soluzione orale per ulteriori informazioni sulla farmacocinetica della lamivudina nei bambini con infezione da HIV. Geriatric Uso: Gli studi clinici di Epivir-HBV non includono un numero sufficiente di soggetti di età compresa tra 65 e oltre per determinare se essi rispondono in modo diverso dai soggetti più giovani. In generale, la scelta del dosaggio per un paziente anziano deve essere cauto, riflettendo la maggiore frequenza di una ridotta funzionalità epatica, renale o cardiaca e di patologie concomitanti o di altre terapie farmacologiche. Perché sono segnalati volontariamente da una popolazione di dimensioni sconosciute, le stime di frequenza non possono essere fatte. Conservare a 25F) vedi USP controllata temperatura ambiente.
